Trong một nghiên cứu thực tế, Paxlovid đã cho thấy hiệu quả hạn chế (Ảnh: vovidzha/Shutterstock)
Tác giả Dr. Yuhong Dong, M.D., Ph.D.
Mục lục
- 1. Paxlovid chưa được FDA chấp thuận
- 2. Paxlovid nên được sử dụng ngay sau khi nhiễm virus
- 3. Thử nghiệm lâm sàng: Hiệu quả 89% đi kèm tác dụng phụ loạn vị giác và tiêu chảy
- 4. Paxlovid không có tác dụng trên bệnh nhân trẻ tuổi
- 5. Tìm kiếm những bệnh nhân “có thể điều trị được” được chứng minh là một thách thức
- 6. Trong một nghiên cứu thực tế, Paxlovid đã cho thấy hiệu quả hạn chế
- 7. Kháng thuốc là mối quan tâm chính
- 8. Một mối quan tâm lớn khác là sự tương tác của Paxlovid với các loại thuốc khác
- 9. Khả năng miễn dịch tự nhiên ảnh hưởng đến sự thành công của Paxlovid và các thuốc kháng virus khác
Bạn có biết khi nào nên sử dụng Paxlovid để điều trị COVID-19 không? Bạn có biết lý do dẫn đến kết quả hỗn hợp của dữ liệu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 và giai đoạn 3 so với các nghiên cứu thực tế của thuốc này không? Bạn có biết mối quan tâm lớn nhất về Paxlovid đối với ứng dụng trong tương lai của nó trong điều trị COVID-19 là gì không?
Nổi tiếng là thuốc uống kháng virus “thay đổi cuộc chơi” để điều trị COVID-19, Paxlovid có thể ngăn ngừa nhập viện và tử vong ở những người có nguy cơ cao COVID-19 nghiêm trọng. Tuy nhiên, bạn nên biết rằng kết quả nghiên cứu về Paxlovid không phải lúc nào cũng như vẻ ngoài của chúng.
Chúng tôi sẽ cung cấp một đánh giá cân bằng, không thiên vị liên quan đến lịch sử phát triển, thử nghiệm lâm sàng và dữ liệu hiệu quả trong thế giới thực của Paxlovid, cũng như những ưu điểm và hạn chế của thuốc. Chúng tôi cũng sẽ làm rõ mối liên hệ giữa thuốc kháng virus đường uống và khả năng miễn dịch của con người.
Tóm tắt các điểm chính:
- Paxlovid chưa được FDA chấp thuận
- Paxlovid nên được sử dụng ngay sau khi nhiễm virus
- Thử nghiệm lâm sàng: Hiệu quả 89% đi kèm tác dụng phụ loạn vị giác và tiêu chảy
- Paxlovid không hoạt động ở bệnh nhân trẻ tuổi
- Trong một nghiên cứu thực tế, Paxlovid đã cho thấy hiệu quả hạn chế
- Tìm kiếm bệnh nhân “có thể điều trị” đã được chứng minh là đầy thách thức
- Kháng thuốc là mối quan tâm chính
- Một mối quan tâm lớn khác là tương tác của Paxlovid với các loại thuốc khác
- Khả năng miễn dịch tự nhiên ảnh hưởng đến sự thành công của Paxlovid và các thuốc kháng virus khác
Paxlovid của Pfizer chứa hai hoạt chất. Đầu tiên là nirmatrelvir (PF-07321332), một chất ức chế protease làm gián đoạn chu kỳ nhân lên của virus.
Hoạt động của protease virus giống như chiếc kéo trong tay người thợ may. Protease có thể cắt protein virus được tổng hợp chuỗi dài (giống như một mảnh vải) thành nhiều mảnh với các chức năng khác nhau. Virus sẽ kết hợp các đoạn protein này thành một hạt virus hoàn chỉnh.
Khi protease của virus bị ức chế, virus không thể sao chép thành công; do đó, protease thường được coi là mục tiêu điều trị của ngành dược phẩm.
Thành phần hoạt chất khác của Paxlovid là một loại thuốc HIV cũ, ritonavir. Ritonavir là một chất ức chế protease HIV có thể giúp làm chậm quá trình chuyển hóa hoặc phân hủy nirmatrelvir, do đó duy trì nồng độ hiệu quả của nirmatrelvir.
1. Paxlovid chưa được FDA chấp thuận
Vào ngày 22/12/2021, FDA đã cấp Giấy phép Sử dụng Khẩn cấp (EUA) cho Paxlovid (viên nén nirmatrelvir được đóng gói cùng với viên nén ritonavir) để điều trị COVID-19 ở mức độ nhẹ đến trung bình.
Vào ngày 30/06/2022, Pfizer đã đệ trình Đơn đăng ký Thuốc mới (NDA) lên FDA để tìm kiếm sự chấp thuận cho Paxlovid. Tuy nhiên, cho đến hôm nay, nó vẫn chưa được FDA chấp thuận để điều trị COVID-19.
2. Paxlovid nên được sử dụng ngay sau khi nhiễm virus
Một nhóm các nhà nghiên cứu, chủ yếu từ Nghiên cứu Toàn cầu của Pfizer, đã xuất bản một bài báo trên tạp chí Science vào ngày 02/11/2021, về việc khám phá và mô tả đặc tính của Paxlovid. Hoạt tính kháng virus in vitro của Paxlovid đã được đánh giá trong nhiều mô hình tế bào. Thử nghiệm in vitro cho thấy Paxlovid đã thể hiện hoạt tính kháng virus mạnh mẽ chống lại SARS-CoV-2, MERS-CoV và các virus corona tương tự khác.
Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu lưu ý rằng Paxlovid nên được sử dụng ngay sau khi một đối tượng bị nhiễm COVID-19.
Khi cho chuột sử dụng sớm nhất là bốn giờ sau khi nhiễm SARS-CoV-2, liều Paxlovid 300 hoặc 1,000mg/kg có hiệu quả trong việc giảm tải lượng virus SARS-CoV-2 trong phổi.
Điều này có nghĩa là nên dùng Paxlovid càng sớm càng tốt sau khi nhiễm virus. Đó cũng là lý do căn bản cho các tiêu chí thu nhận: chỉ nhận vào những bệnh nhân trong vòng năm ngày kể từ khi khởi phát triệu chứng vào các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 và giai đoạn 3. Nói cách khác, nếu nhiễm virus ở giai đoạn muộn và bệnh nặng hơn, Paxlovid có thể không hữu ích như đối với trường hợp nhiễm virus ở giai đoạn đầu.
Điều đáng nói là thời gian bắt đầu điều trị bằng Paxlovid, bốn giờ sau khi động vật bị nhiễm virus, thậm chí còn ngắn hơn so với một loại thuốc kháng virus khác, molnupiravir, được dùng vào lúc 12 giờ và 36 giờ sau khi động vật bị nhiễm virus.
3. Thử nghiệm lâm sàng: Hiệu quả 89% đi kèm tác dụng phụ loạn vị giác và tiêu chảy
Kết quả của thử nghiệm mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng giai đoạn 2–3 do Pfizer hỗ trợ đã được công bố vào ngày 16/02/2022 trên Tập san Y học New England.
Thử nghiệm có sự tham gia của 2,246 bệnh nhân trưởng thành có triệu chứng, chưa được chích ngừa, không nhập viện, những người có nguy cơ cao phát triển các triệu chứng nghiêm trọng của COVID-19 và thời gian khởi phát triệu chứng không quá năm ngày. Họ được chọn ngẫu nhiên để nhận Paxlovid 300mg với cách chăm sóc tiêu chuẩn khác hoặc giả dược với thuốc truyền thống khác hai lần một ngày trong năm ngày.
Phân tích cuối cùng, liên quan đến 1,379 bệnh nhân, cho thấy Paxlovid giảm 89% nguy cơ nhập viện hoặc tử vong liên quan đến COVID-19, so với nhóm giả dược khi được dùng dưới năm ngày sau khi khởi phát triệu chứng.
Các tác dụng phụ chính được quan sát thấy giữa Paxlovid so với nhóm chứng là chứng loạn vị giác (rối loạn vị giác, 5.6% so với 0.3%) và tiêu chảy (3.1% so với 1.6%), cả hai đều cao hơn so với nhóm dùng giả dược. Điều này cho thấy các tác dụng phụ tiềm ẩn đối với hệ thống thần kinh và tiêu hóa.
Một lần nữa, phù hợp với khái niệm phát triển của loại thuốc này và phù hợp với dữ liệu trên động vật của nó, loại thuốc này phải được sử dụng ở giai đoạn đầu của bệnh nhiễm trùng. Hầu hết bệnh nhân (66.3%) nhận được liều đầu tiên của thuốc thử nghiệm hoặc giả dược trong vòng ba ngày sau khi xuất hiện các triệu chứng.
Trong thế giới thực, không nhiều bệnh nhân có thể dùng thuốc trong những ngày đầu tiên khởi phát, đặc biệt là trong kỷ nguyên Omicron hiện tại, vì hầu hết bệnh nhân có thể coi các triệu chứng của họ là cảm lạnh thông thường và có thể không biết mình đã nhiễm COVID-19.
4. Paxlovid không có tác dụng trên bệnh nhân trẻ tuổi
Một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu, quan sát quy mô lớn với sự tham gia của hơn 100,000 đối tượng được tiến hành ở Israel, trong giai đoạn đỉnh điểm của biến thể Omicron đã được công bố trên Tập san Y học New England vào ngày 01/09/2022.
Nghiên cứu này dựa trên dữ liệu thu được từ một tổ chức chăm sóc sức khỏe lớn bao gồm khoảng 52% dân số Israel.
Nghiên cứu diễn ra trong khi biến thể Omicron chiếm ưu thế; thời gian nghiên cứu bắt đầu vào ngày 09/01/2022 và kết thúc vào ngày 31/12/ 2022.
Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng trong số những bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên, Paxlovid có thể giảm 73% nguy cơ nhập viện và giảm 79% nguy cơ tử vong. Tuy nhiên, không có bằng chứng về lợi ích được tìm thấy ở người lớn từ 40 đến 64 tuổi.
5. Tìm kiếm những bệnh nhân “có thể điều trị được” được chứng minh là một thách thức
Chúng ta có thể thắc mắc tại sao Paxlovid có tác dụng với bệnh nhân lớn tuổi mà không có tác dụng với nhóm người trẻ tuổi trong nghiên cứu ở Israel.
Paxlovid có khoảng thời gian điều trị hẹp (năm ngày sau khi khởi phát triệu chứng) và thời gian điều trị tương đối ngắn (chỉ năm ngày). Thử nghiệm giai đoạn 2 và 3 được tiến hành trên một nhóm bệnh nhân được lựa chọn trong môi trường nghiên cứu có kiểm soát. Tuy nhiên, các nghiên cứu thực tế có thể không lặp lại được các tiêu chí giống như các thử nghiệm giai đoạn 2 và giai đoạn 3—tất cả điều này dẫn đến những hạn chế đối với ứng dụng lâm sàng của Paxlovid và dữ liệu hiệu quả hỗn hợp.
Đầu tiên, bệnh nhân phải dùng thuốc càng sớm càng tốt sau khi nhiễm SARS-CoV-2. Điều này dựa trên danh sách các yếu tố liên quan đến cơ chế hoạt động của thuốc, khái niệm phát triển, thời gian dùng thuốc trong nghiên cứu tiền lâm sàng và thiết kế nghiên cứu giai đoạn 3. Cũng có thể hiểu rằng việc điều trị sớm hơn sẽ mang lại kết quả tốt hơn.
Tuy nhiên, một nghiên cứu của Johns Hopkins đã báo cáo rằng xét nghiệm PCR COVID-19 “tiêu chuẩn vàng” có tỷ lệ âm tính giả dao động từ 20 đến 66%. Tỷ lệ âm tính giả của xét nghiệm PCR SARS-CoV-2 cao hơn nhiều trong những ngày lây nhiễm sớm hơn so với sau đó. Nó có thể lên tới 100% vào ngày đầu tiên và giảm xuống 20% vào ngày tiếp xúc thứ tám (thường là ngày thứ ba của các triệu chứng).
Một phân tích tổng quan về 34 nghiên cứu thu nhận 12,057 trường hợp được xác nhận COVID-19 cho thấy rằng có tới 54% bệnh nhân COVID-19 có thể có kết quả RT-PCR âm tính giả ban đầu.
Điều này dẫn đến một tình thế tiến thoái lưỡng nan: một mặt, chúng ta phải bắt đầu điều trị. Mặt khác, tỷ lệ âm tính giả cao cản trở việc áp dụng Paxlovid sớm trong quần thể bệnh nhân tối đa.
Paxlovid không được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân COVID-19 cần nhập viện do bệnh COVID-19 nghiêm trọng hoặc nguy kịch. Dựa trên dữ liệu thử nghiệm lâm sàng trước đây, không có thử nghiệm nào trong số đó được tiến hành trên bệnh nhân COVID-19 nặng, vì vậy điều cần thiết là phải ghi nhớ điểm này.
Hơn nữa, Paxlovid không được chỉ định cho bệnh nhân COVID-19 từ nhẹ đến trung bình. Bệnh nhân phải có nguy cơ cao tiến triển thành các bệnh nghiêm trọng, bao gồm nhưng không giới hạn ở tuổi già, các bệnh nền về ung thư, tiểu đường, bệnh phổi mãn tính hoặc bệnh thận mãn tính.
Dữ liệu bổ sung hỗ trợ việc sử dụng thuốc này trong năm ngày liên tiếp. Những yếu tố này cùng nhau chỉ ra rằng việc tìm kiếm các đối tượng thử nghiệm phù hợp đã được chứng minh là khó khăn.
6. Trong một nghiên cứu thực tế, Paxlovid đã cho thấy hiệu quả hạn chế
Vào tháng 10/2022, các nhà nghiên cứu của Đại học Hồng Kông đã so sánh hiệu quả lâm sàng của hai loại thuốc kháng virus đường uống, Paxlovid và molnupiravir, giữa các cư dân Hồng Kông. Nghiên cứu quan sát của các nhà nghiên cứu đã được công bố trên tập san The Lancet.
Từ ngày 26/02 đến ngày 26/06/2022, trong số 1,074,856 bệnh nhân không nhập viện bị nhiễm Omicron, 6,464 người được điều trị bằng Paxlovid và 5,383 người được điều trị bằng molnupiravir. So với nhóm Paxlovid, nhóm molnupiravir bao gồm những bệnh nhân lớn tuổi hơn và chưa được chích ngừa nhiều hơn.
Điều đáng chú ý là hai loại thuốc kháng virus này không được so sánh trực tiếp trong nghiên cứu này, nhưng mỗi loại được so sánh với nhóm đối chứng của nó với tình trạng bệnh nhân phù hợp.
Paxlovid giảm tỷ lệ tử vong 66% so với đối chứng, trong khi molnupiravir giảm tỷ lệ tử vong 24% so với đối chứng của chính nó.
Molnupiravir không làm giảm tỷ lệ nhập viện, trong khi Paxlovid giảm 24% tỷ lệ nhập viện.
Molnupiravir làm giảm 43% tiến triển của bệnh trong bệnh viện, trong khi Paxlovid cũng giảm 43%.
Không có tỷ lệ nào trong số này tốt bằng dữ liệu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 và giai đoạn 3 của Paxlovid. Một trong những lý do có khả năng xảy ra nhất là khoảng thời gian điều trị hẹp của thuốc đã được tuân thủ tốt như thế nào, tức là chỉ năm ngày sau khi khởi phát triệu chứng.
7. Kháng thuốc là mối quan tâm chính
Các phương pháp điều trị bằng thuốc kháng virus thường liên quan đến sự phát triển của virus kháng thuốc. Có một câu nói nổi tiếng trong cộng đồng chống virus: “Không có thuốc kháng virus, không có kháng thuốc.”
Virus là một vi sinh vật xảo quyệt. Khi bạn thêm áp lực vào chu kỳ sao chép của nó, một loại virus thường sẽ tìm cách đi đường vòng bằng cách biến đổi và sẽ xoay sở để tồn tại. Đây là cơ chế chính của hiện tượng virus kháng thuốc kháng virus.
Đã có khá nhiều nghiên cứu trong phòng thí nghiệm chỉ ra rằng SARS-CoV-2 có thể biến đổi để bỏ qua mục tiêu của thuốc, tức là làm giảm hiệu quả của thuốc trong sử dụng lâm sàng thực tế, theo báo cáo của Science vào tháng 06/2022.
Theo nghĩa này, Paxlovid không khác gì các loại thuốc kháng virus khác.
Mặc dù các nhà nghiên cứu đã báo cáo rằng nirmatrelvir vẫn có hiệu quả trong nhiều biến thể của SARS-CoV-2, bao gồm Alpha, Beta, Delta, Gamma, Lambda và Omicron, cũng như chủng ban đầu, điều này không có nghĩa là thuốc sẽ có hiệu quả chống lại các biến thể trong tương lai của virus.
Hai nhóm nghiên cứu đã độc lập chỉ ra rằng SARS-CoV-2 nhanh chóng có được khả năng tránh sự tấn công của nirmatrelvir.
Một nghiên cứu do nhà virus học Dirk Jochmans từ Bỉ dẫn đầu, người đã phát hiện ra rằng sau hàng chục đợt điều trị bằng nirmatrelvir, SARS-CoV-2 đã phát triển ba đột biến—tại các vị trí 50, 166 và 167 của protease quan trọng Mpro—làm giảm nhạy cảm của virus với nirmatrelvir gấp 20 lần.
Judith Margarete Gottwein dẫn đầu một nghiên cứu khác tại Đại học Copenhagen. Bà đã phát hiện ra các đột biến kháng thuốc ở các vị trí tương tự 50 và 166 trong Mpro, làm giảm 80 lần tính nhạy cảm với nirmatrelvir.
Điều gây kinh ngạc hơn là thực tế là hai trong số các đột biến (166 và 167) do nhóm người Bỉ đánh dấu đã được báo cáo là đang lưu hành ở người theo kết quả của một nghiên cứu prepritn của các nhà khoa học Hoa Kỳ đăng vào ngày 30/05/ 2022.
Do mối lo ngại này, những bệnh nhân đang sử dụng Paxlovid nên được theo dõi thường xuyên về tình trạng kháng thuốc kháng virus, đặc biệt là khi xuất hiện các dấu hiệu tái phát hoặc tái nhiễm.
8. Một mối quan tâm lớn khác là sự tương tác của Paxlovid với các loại thuốc khác
CYP3A phân hủy Paxlovid. CYP3A là một trong những enzym quan trọng nhất trong gan và trong đường tiêu hóa của chúng ta, đóng vai trò quan trọng trong việc phá vỡ thuốc.
Các chất gây cảm ứng mạnh CYP3A sẽ làm giảm mức độ tiếp xúc với thuốc của Paxlovid, dẫn đến mất đáp ứng với điều trị bằng Paxlovid và tăng nguy cơ kháng thuốc.
Paxlovid bị chống chỉ định với một danh sách dài các loại thuốc cảm ứng CYP3A, một phần do lo ngại về khả năng kháng thuốc kháng virus.
Các chất gây cảm ứng CYP3A bao gồm glucocorticoid, rifampin, carbamazepine, phenobarbital và phenytoin. Một danh sách các loại thuốc chống chỉ định có sẵn ở đây. Bệnh nhân phải được biết về những tương tác rủi ro tiềm tàng này trước khi họ dùng Paxlovid.
9. Khả năng miễn dịch tự nhiên ảnh hưởng đến sự thành công của Paxlovid và các thuốc kháng virus khác
Mặc dù chúng ta hoan nghênh những nỗ lực của ngành dược phẩm trong việc phát triển thuốc kháng virus, nhưng chúng ta không nên quên những hạn chế đó. Hơn nữa, một hệ miễn dịch hoạt động tốt là cần thiết để thuốc kháng virus phát huy tác dụng của nó.
Ưu điểm chính của thuốc kháng virus là khi hệ thống miễn dịch của cơ thể không đủ mạnh, các loại thuốc bên ngoài có thể tạm thời ức chế sự nhân lên của virus, giúp hệ thống phòng thủ tự nhiên của chúng ta có thời gian để phục hồi toàn bộ sức mạnh.
Trong khi đó, chúng ta không nên bỏ qua khả năng sản xuất các chất kháng virus của cơ thể. Ví dụ, interferon được sản xuất bởi nhiều tế bào miễn dịch (bạch cầu, NK, NKT và tế bào T). Đúng như tên gọi, thông qua “sự can thiệp”, nó đạt được tác dụng kháng virus. Interferon giống như một người chỉ huy, đưa ra chỉ thị để điều phối các tế bào khác nhau và truyền tín hiệu để phối hợp với nhau chống lại virus.
Có nhiều cách để tăng số lượng và tối đa hóa tiềm năng của các chất kháng virus tự nhiên mà cơ thể chúng ta tạo ra.
Miễn dịch tự nhiên là lực lượng kháng virus nội sinh trong cơ thể chúng ta, giống như một lực lượng tổng hợp sẵn sàng chiến đấu chống lại mầm bệnh xâm nhập. Nếu chúng ta đủ tỉnh táo để nuôi dưỡng khả năng miễn dịch của mình trong thời bình, thì cơ chế phòng thủ sẽ hoạt động tốt khi “chiến tranh” đến.
Tóm lại, chúng ta hãy bình tĩnh xem xét những điểm mạnh và hạn chế của thuốc kháng virus. Một mặt, chúng ta hy vọng thuốc kháng virus sẽ hoạt động tốt; mặt khác, chúng ta phải tăng sức mạnh của hệ miễn dịch để chống lại virus một cách tự nhiên, có hệ thống, năng động và tháo vát hơn.
Các bài báo của Epoch Health nhằm mục đích cung cấp thông tin và không thay thế cho tư vấn y tế cá nhân. Vui lòng tham khảo ý kiến chuyên gia đáng tin cậy để được tư vấn, chẩn đoán và điều trị y tế cá nhân. Nếu bạn có câu hỏi, hãy gửi email cho chúng tôi tại HealthReporter@epochtimes.nyc
Lan Hoa biên dịch
Quý vị tham khảo bản gốc từ The Epoch Times
Epoch Times Tiếng Việt
bài rất bổ ích
Trả lờiXóa